Hoe de ‘choreografen’ van het brein reageren op ontstekingen

Een nieuwe manier om het menselijk brein te bestuderen

Door cellen in het lab te laten groeien, heeft Steven Sloan, nieuwe groepsleider aan het Nederlands Herseninstituut, een nieuwe functie ontdekt van de ondersteunende hersencellen, de astrocyten. “Deze bevindingen geven ons hoop.”

Sloan werkt met een relatief nieuwe onderzoeksmethode: hersenorganoïden—kleine celclusters die lijken op een vereenvoudigde versie van het menselijke brein. Daarmee kan hij processen bestuderen die voorheen buiten bereik lagen.

Hoewel de neuron de meest bestudeerde hersencel is, gaat Sloans interesse juist uit naar de stervormige ‘zuster-cellen’: astrocyten. “Je kunt astrocyten zien als de choreografen van het brein in ontwikkeling. Haal je ze even weg, dan hebben neuronen geen idee wat ze moeten doen.”

De reactieve astrocyt

Naast hun rol als ‘choreografen’ reageren astrocyten ook sterk op ontstekingen. “We noemen dat een reactieve toestand”, legt Sloan uit, al kan hij er nog niet veel meer over zeggen. “Waarschijnlijk bestaan er verschillende vormen van zo’n reactieve toestand, afhankelijk van de aandoening en de duur ervan. Maar we missen nog de juiste termen om die variaties te beschrijven, en ook het inzicht in wat ze betekenen voor het verloop van ziekten in elke specifieke situatie.”

Sloan publiceerde onlangs, samen met zijn vorige onderzoeksgroep resultaten waaruit blijkt dat astrocyten al in zeer vroege stadia van de ontwikkeling reactief worden. “Dat is behoorlijk ingrijpend. We denken dat dit helpt verklaren waarom infecties tijdens de zwangerschap gevaarlijk kunnen zijn en invloed hebben op de ontwikkeling van de hersenen. “We weten al langer dat ernstige infecties bij moeders in het eerste trimester het risico op autisme bij het kind aanzienlijk verhogen. Het zou samen kunnen hangen met dit fenomeen.”

Gevolgen langdurige ontsteking

Maar wat gebeurt er wanneer die ontsteking chronisch wordt? Sloan’s groep was een van de eerste die een opvallend verschil aantoonde tussen astrocyten die slechts één dag reactief zijn en astrocyten die dat drie maanden blijven. Dat verschil bleek nauw samen te hangen met hun vermogen om een specifiek molecuul aan te maken: MHC2.

“Wanneer je een infectie hebt of iets vreemds in je lichaam, zijn er speciale immuuncellen die kleine deeltjes van die vreemde indringer ‘opruimen’. Met behulp van MHC2 tonen ze als het ware een vlaggetje, zodat andere immuuncellen de dreiging herkennen en een aanval kunnen inzetten.”

Maar waarom zouden astrocyten MHC2 aanmaken als het lichaam daar al gespecialiseerde immuuncellen voor heeft? “Je kunt daar verschillende verklaringen voor bedenken. Misschien helpt het immuunsysteem op deze manier bij het organiseren van het zenuwstelsel tijdens de ontwikkeling,” legt Sloan uit.

Om te begrijpen waarom chronisch reactieve astrocyten dit doen, is nog een andere hypothese nodig: “Misschien doen astrocyten dit als een soort afleidingsmanoeuvre,” zegt Sloan. “Bij chronische ontsteking wil je niet dat de immuunactiviteit steeds verder toeneemt. Dat is wat tot ziektes zoals multiple sclerose kan leiden. Een manier om die ontsteking te remmen, zou kunnen zijn dat astrocyten deze ‘nepvlaggen’ tonen die niet echt tot inflammatie leiden en zo de aandacht afleiden.”

Wanneer de ontstekingsprikkel wordt weggenomen, blijken astrocyten vrijwel volledig terug te keren naar hun normale toestand, zelfs als die ontsteking maanden heeft geduurd. “Lange tijd dachten we dat zodra deze cellen reactief worden, dat permanent is en dat je die reactiviteit actief moet bestrijden. Dat dit niet zo is, geeft veel hoop.”

Wanneer de ontstekingsprikkel werd verwijderd, ontdekte Sloan dat de astrocyten bijna volledig terugkeerden naar normaal, zelfs als die ontsteking eerder maanden had geduurd. “Er werd gedacht dat, zodra deze cellen — astrocyten — reactief worden, dat het dan klaar is. Dat we die reactiviteit actief zouden moeten bestrijden om ervan af te komen. Het feit dat dit niet waar blijkt te zijn, geeft veel hoop.”

Weefsel na abortus

Veel van Sloans bevindingen over menselijke neuro-inflammatie werden bevestigd in menselijk foetaal weefsel, maar hij praat daar voorzichtig over. “In de Verenigde Staten is dit een lastig onderwerp om mee om te gaan. De politieke omgeving kan neigen naar het idee dat abortus slecht is, en dat alles wat daarmee verband houdt dus ook slecht is. Maar ons gebruik van het weefsel had niets te maken met iemands beslissing om een abortus te ondergaan.”

Toegang tot menselijk foetaal weefsel is inmiddels een cruciaal onderdeel van zijn onderzoek. “Zonder dat materiaal kan iemand makkelijk zeggen dat organoïden slechts een klompje cellen in een schaaltje zijn. Dan weet je niet of je observaties ook overeen komen met het menselijk lichaam.”

Van beter begrip naar mogelijke oplossingen

Na deze resultaten wil Sloan verder onderzoeken wat de precieze rol is van MHC2-activatie in astrocyten. “Werkt het ontstekingsbevorderend, ontstekingsremmend, of zit het daar ergens tussenin?” Ook wil hij beter begrijpen wat astrocyten precies presenteren via hun MHC2, die ‘vlaggetjes’.

Maar uiteindelijk richt hij zich op de grotere vragen: “Wat is het effect van reactieve astrocyten op de ontwikkeling van hersennetwerken? De link met autisme en schizofrenie is sterk, omdat er meer studies bij mensen zijn die laten zien dat moeders met veel ontstekingen een grotere kans hebben op kinderen met deze aandoeningen. Maar dat betekent niet dat andere aandoeningen geen verband kunnen hebben—misschien zijn die gewoon nog niet goed onderzocht.”

Bron: Neuron