Fundamenteel proces achter geheugen nu live in beeld

Onderzoekers van het Nederlands Herseninstituut hebben voor het eerst zenuwplasticiteit in het axon live in beweging gezien onder de microscoop.

Onze zenuwcellen communiceren door middel van een snelle overdracht van elektrische signalen, die bekend staan als actiepotentialen. Actiepotentialen starten in een klein uniek gebied van de cel: het zogeheten ‘axon initieel segment (AIS)’. Dit is het allereerste deel van het axon, het lange, dunne uitlopende deel van de zenuwcel dat signalen of impulsen van de ene zenuwcel naar de andere overdraagt. Het is een soort controlecentrum waar actiepotentialen worden geïnitieerd voordat ze verder langs het axon reizen.

Onderzoekers hebben eerder al ontdekt dat er ook plasticiteit plaatsvindt in het AIS. Plasticiteit is het vermogen van ons brein om nieuwe verbindingen en structuren aan te maken om de hoeveelheid elektrische activiteit te kunnen sturen, wat essentieel is voor leren en geheugen. AIS plasticiteit vindt plaatst tijdens veranderingen in netwerkactiviteit van het brein. Zo kan het segment bijvoorbeeld van lengte of positie veranderen: bij te veel activiteit kan het korter worden en bij te weinig activiteit kan het langer worden. Maar waarom gebeurt dit en hoe wordt het gereguleerd? Amélie Fréal en Nora Jamann in het lab van Maarten Kole hebben nu voor het eerst live in het axon kunnen kijken hoe dit aanpassingsvermogen nou precies in zijn werk gaat en wat voor moleculaire mechanismes hieraan ten grondslag liggen.

Essentiële poorten

Belangrijke spelers in dit proces zijn poortjes die zich in het segment bevinden, ook wel natriumkanalen genoemd. Het team heeft nieuwe gereedschappen ontwikkeld om deze natriumkanalen en hun ondersteunende eiwitten te bestuderen. Ze hebben ontdekt dat de hoeveelheid natriumkanalen in het segment van de cel snel kan veranderen, al binnen een uur. Dit wordt gereguleerd door een proces genaamd endocytose, waarbij de natriumkanalen in blaasjes in de cel opgenomen worden. Nora Jamann legt uit: ‘Je kunt dit aanpassingsvermogen zien als een soort versterker waarmee je de input kan finetunen. Hoe langer het AIS, hoe minder stroom je nodig hebt. Als dit niet goed afgesteld staat en je hebt geen goede samenwerking met de output van een cel, dan kun je leren wel vergeten.’

Figuur: Wanneer er sprake is van weinig activiteit in het netwerk, dan neemt de hoeveelheid natriumkanalen in het plasmamembraan toe om de output te versterken. Bij veel activiteit in het netwerk worden de natriumkanalen opgenomen in de cel door middel van ‘endocytose’.

‘Wanneer je leert, fluctueert de activiteit in het neurale netwerk voortdurend. Neuronen moeten beschermd worden tegen te extreme niveaus van activiteit: zowel te lage als te hoge activiteit kan schadelijk zijn voor het vormen van herinneringen.’ Jamann’s eerdere experimenten in muizen laat zien hoe dit aanpassingsvermogen werkt: een muis met afgeknipte snorharen ontvangt verminderde sensorische input. Hierdoor neemt de hoeveelheid natriumkanalen in het AIS toe om de balans te kunnen handhaven. En het omgekeerde gebeurt ook: als je te veel input hebt door de muis bijvoorbeeld in een nieuwe omgeving te laten lopen, dan komt er veel activiteit binnen en als compensatie wordt het AIS net iets korter met minder natriumkanalen. Maar hoe dit werkt en hoe snel deze plasticiteit optreedt, zijn altijd fundamentele vragen geweest voor neurowetenschappers.

Live in beeld

Amélie Fréal zegt: ‘Om deze vraag te kunnen beantwoorden liepen we tegen een grote uitdaging aan: hoe kunnen we plasticiteit live in beeld brengen? Als je je afvraagt hoe het AIS zich beweegt, dan wil je het ook daadwerkelijk zién bewegen. Dat was in het vakgebied eerder nog niet mogelijk. In dit onderzoek gebruikten we twee nieuwe hulpmiddelen: ten eerste een speciaal muismodel, waarbij het AIS gelabeld was met een met een fluorescerend eiwit, zodat we het mechanisme konden bekijken en de activiteit konden meten in hersenplakjes. Ten tweede hebben we moleculaire gereedschappen gebruikt waarmee we de natriumkanalen zichtbaar konden maken in celculturen. Dit maakte het mogelijk om ze voor het eerst live te kunnen volgen.’

Jamann vervolgt: ‘De plasticiteit die we zien in het AIS lijkt heel erg op wat we weten van synaptische plasticiteit. Dit is de bekendste vorm van plasticiteit en staat voor het vermogen van de verbinding (de synaps) tussen twee zenuwcellen om van sterkte te veranderen. De synaptische plasticiteit wordt één op één gelinkt met leren en geheugen. Maar hetzelfde mechanisme vindt ook plaats in het AIS.’ Amélie Fréal voegt toe: ‘Als je een beetje provocatief wilt zijn, dan kun je zelfs zeggen dat er veel verandering plaatsvindt in de synaps, maar dat alleen het relevante deel zal worden doorgestuurd naar de volgende zenuwcel. Dit wordt beslist in de AIS controlecentrum, dus veranderingen daar zijn écht belangrijk voor de functie van de cel.’

Fréal: ‘Deze studie brengt verschillende expertises samen, waar ik groot voorstander van ben in onderzoek. Het lab van Maarten Kole heeft alle apparatuur om activiteit vast te leggen en ik kwam met nieuwe gereedschappen om de structuren op nanoschaal te kunnen zien. Samen zijn we erin geslaagd om vast te stellen dat wanneer de activiteit verandert, de structuur ook verandert. Deze observatie zal helpen om plasticiteit in een breder perspectief te zien. Wanneer we naar plasticiteit in het algemeen kijken, moeten we nu ook rekening houden met deze veranderingen in de AIS. Door deze samenwerking hebben we onze krachten kunnen bundelen om de kennis te bevorderen. Daar ben ik het meest trots op.’

Bron: Science Advances