Nieuw ontdekte DNA-variatie houdt verband met snellere achteruitgang bij multiple sclerose

28 juni 2023

Credit: Biorender

Een nieuwe studie van het International MS Genetics Consortium (IMSGC) en MultipleMS Consortium laat zien dat een specifieke variatie in het genetisch materiaal gepaard gaat met versnelde achteruitgang van mensen met MS.

Multiple sclerose (MS) is een ontstekingsziekte van het centrale zenuwstelsel waarbij lokale ontstekingen in de hersenen tot beschadiging leiden. Dit zorgt ervoor dat jongvolwassenen vroegtijdig kampen met neurologische invaliditeit. Om inzicht te krijgen in de onderliggende mechanismen die het ziekteverloop bepalen, is er een nieuwe studie uitgevoerd waarin gekeken is naar het genetisch materiaal van 12.584 mensen met MS. En wat bleek? De aanwezigheid van een specifieke DNA-variatie ging gepaard met versnelde verslechtering van het functioneren.

Eerdere genetische studies hebben al meer dan 200 varianten geïdentificeerd die van invloed zijn op het ontstaan van MS. Opvallend is dat deze varianten geen invloed lijken te hebben op het verloop van de ziekte. Deze bevindingen suggereren dat er andere genen betrokken zijn bij het ontstaan van de ziekte, dan bij het verloop van de ziekte. Wat bepaalt of men na 10 jaar al met een stok moet lopen of pas na 20 jaar? Welke processen en bijbehorende genen precies betrokken zijn bij de progressie van de ziekte, was nog altijd onbekend. Maar hier is nu een belangrijke stap in gezet.

Een team van onderzoekers van het Nederlands Herseninstituut (Aletta van den Bosch, Jeen Engelenburg, Dennis Wever, Jorg Hamann, Inge Huitinga en Joost Smolders) heeft binnen het International MS Genetics Consortium (IMSGC) gekeken naar de genetische architectuur die ten grondslag ligt aan het beloop van MS. Met behulp van patiëntanalyses geleid vanuit San Francisco en Cambridge is er een SNP (single-nucleotide polymorfisme) naar voren gekomen die ermee samenhangt dat mensen met MS eerder een loopmiddel (e.g. stok) nodig hadden. Een SNP is een variatie in het DNA van een enkele DNA-bouwsteen. Maar hoe weten we nu hoe relevant dit plekje in het DNA daadwerkelijk is? Daar stapt de Hersenbank in.

Belang hersenbank

Joost Smolders (Naast zijn werk bij het Nederlands Herseninstituut werkzaam als neuroloog in het Erasmus MC Rotterdam en lid van het IMSGC): ‘Als we kijken naar de behandeling van MS dan kunnen we een heleboel dingen voor mensen met MS betekenen, maar we kunnen nog niet de snelheid voorspellen waarmee iemand achteruitgaat. Hiervoor hebben we meer inzicht in onderliggende mechanismen nodig, waarbij de ontdekking van de SNP een belangrijke eerste stap is. Vervolgens hebben we in het Nederlands Herseninstituut daadwerkelijk in hersenweefsel gekeken wat het effect van deze SNP is. Bij de Hersenbank hebben we hersenen beschikbaar voor onderzoek van overleden donoren met MS die al een hele ziektegeschiedenis achter de rug hebben. Wij hebben ons de vraag gesteld of je ziet dat dragers van de gevonden genetische afwijking ernstiger MS-gerelateerde veranderingen hadden in hun hersenen.’

‘Onze resultaten laten zien dat homozygoot dragers van het risico allel (rs10191329), ofwel dubbele dragers van het gen, bijna twee keer zoveel MS-afwijkingen in de grijze en witte stof hebben dan MS-donoren zonder deze genetische variatie. Dit is heel belangrijk, want hierdoor kunnen we valideren dat deze SNP mogelijk écht relevant is voor mensen met MS. Je ziet hier ook meteen de kracht van de Hersenbank: je kunt heel dicht op de pathologie kijken. Een effect dat zo’n SNP heeft, wordt in de pathologie veel meer uitvergroot dan de gevolgen hiervan voor een levende persoon met MS: iets waar je tienduizenden mensen met MS voor nodig hebt bij levende metingen, kan met een honderdtal van deze bijzondere MS-hersendonoren bevestigd worden.’

Krachten bundelen

‘In vervolgonderzoek kunnen we nu onderzoeken hoe het mechanisme precies in elkaar zit. We weten nu dat er een SNP is die ermee samenhangt dat je aan het einde van de rit meer weefselschade hebt. Maar hoe komt dat nou? Hebben deze mensen een strakker afgesteld afweersysteem? Zijn hun zenuwen kwetsbaarder voor beschadiging? Gaat de isolatielaag rondom zenuwen gemakkelijker kapot? Dit zijn allemaal vragen die nog beantwoord moeten worden. Op het moment dat we leren wat deze SNP precies voor effect heeft op allerlei moleculaire cellulaire pathways, dan kunnen we gericht op zoek gaan naar aanknopingspunten waar we met pillen en poeders op af kunnen gaan.’

‘Dit onderzoek is een internationaal en interdisciplinair groepsproces geweest waarbij we in korte tijd onze krachten gebundeld hebben. Dat maakt deze studie echt uniek. Hoewel het nu nog een eerste stap is, is het een grote stap vooruit binnen het MS-onderzoek. Niet alleen wat resultaat betreft, maar alleen al vanwege het feit dat we hebben kunnen laten zien dat dit soort onderzoek tot nieuwe bevindingen kan leiden.’

Bron: Nature

Voor meer informatie kunt u contact opnemen met prof. Inge Huitinga: i.huitinga@nin.knaw.nl of met Dr. Joost Smolders: j.j.f.m.smolders@erasmusmc.nl.
Huitinga is groepsleider van de Neuroimmunology Research groep van het NIN, directeur van de Nederlandse Hersenbank en hoogleraar ‘Neuroimmunologie in het bijzonder de pathologie van MS’ bij het de het Swammerdam Institute for Life Sciences (SILS) van de Uva bij de groep Structural and Functional Plasticity of the Nervous System. Smolders is neuroloog in het ErasmusMC en directeur van het MSCentrum ErasMS.

De Nederlandse Hersenbank (NHB) is een afdeling van het Nederlands Herseninstituut en verzamelt hersenweefsel van overleden personen die zich bij leven als hersendonor registreren. Er wordt hersenweefsel van donoren met diverse hersenaandoeningen maar ook van neurologisch gezonde donoren verzameld. De NHB stelt dit hersenweefsel beschikbaar aan wetenschappers over de hele wereld. Door wetenschappelijk onderzoek aan dit weefsel ontstaat er meer inzicht in de werking van onze hersenen. Hierdoor kunnen therapieën ontwikkeld worden voor de behandeling van neurologische en psychiatrische aandoeningen.