Ultraklein molecuul als nieuw target voor de ziekte van Alzheimer?

Een nieuwe studie van het Nederlands Herseninstituut en VIB-KU Leuven Centrum voor Hersen- en Ziekteonderzoek laat zien dat een heel klein molecuul, genaamd microRNA-132 grote impact kan hebben op verschillende hersencellen en mogelijk een rol speelt bij de ziekte van Alzheimer.

RNA is een molecuul dat, net als DNA, bestaat uit een reeks aan elkaar gekoppelde bouwstenen. Er werd heel lang gedacht dat RNA alleen een boodschapper en kopie van het DNA was, die ervoor zorgt dat DNA vertaald kan worden naar eiwitten. Maar er zijn ook stukken RNA die helemaal niet coderen voor een eiwit. Een voorbeeld hiervan zijn de zogeheten microRNAs, hele kleine stukjes RNA. Hoewel deze klein van stuk zijn, kunnen ze een grote rol vervullen: ze kunnen binden aan het RNA en hiermee de expressie van genen en eiwitten beïnvloeden. En bij veel verschillende ziektes zijn het nou juist de microRNA’s die ontregeld zijn. Zo mogelijk ook bij Alzheimer.

Alzheimerpatiënten laten vaak al in een vroeg stadium ontregelde en veranderde microRNA-profielen zien. Met name microRNA-132 lijkt sterkt afgenomen te zijn bij deze patiënten. Maar speelt dit molecuul dan ook echt een rol in de ziekte of is deze afname gewoon toeval? Eerdere studies in muismodellen laten zien dat het verhogen van microRNA-132-levels ervoor zorgde dat er nieuwe hersencellen aangemaakt werden en dat het geheugen van de muisjes verbeterde. Veel onderzoekers denken dat het eiwit amyloid dé oorzaak is van de ziekte van Alzheimer. Maar ook een ander eiwit, tau en inflammatie blijken mogelijk een belangrijke rol te spelen. MicroRNA-132 heeft op zowel amyloid als tau pathologie een positief effect laten zien. Alleen hoe dat precies werkt is nog onbekend.

Effect microRNA-132 in verschillende celtypes

Onderzoekers Hannah Walgrave, Amber Penning, Sarah Snoeck, Giorgia Tosoni en hun team, onder leiding van Evgenia Salta (in samenwerking met de groep van Bart de Strooper aan de KU Leuven-VIB, België), hebben gekeken wat het effect van deze microRNA is in verschillende celtypes. Ze hebben in een muismodel de microRNA-132 levels omhoog gebracht en omlaag gebracht. Vervolgens konden ze met een speciale techniek, genaamd single-cell RNA sequencing, per celtype kijken welke genen er veranderden in de hersenen.

Amber Penning: ‘Een microRNA kan heel veel targets hebben. Dat maakt ze interessant voor ziektes met meerdere pathologische aspecten. Maar dit maakt ze ook heel lastig om te onderzoeken, want hoe vind je nou die targets? We weten van microRNA-132 dat dit molecuul verschillende functies verricht in neuronen. Maar wij zagen verrassend genoeg dat deze microRNA ook een rol speelt in microglia, de immuuncellen van de hersenen. Dat is in het geval van Alzheimer interessant, omdat we denken dat neuroinflammatie hier een
belangrijke rol speelt.’

Cel verandert van staat

‘Wanneer we microRNA-132 verhogen in deze microglia, dan zien we dat de microglia van een ziektegeassocieerde staat naar een meer gebalanceerde homeostatische staat gaat. We zien dit resultaat zowel in de hersenen van muizen als in cellijnen van mensen. Maar of dit nou positief of negatief is, zullen we met vervolgexperimenten moeten onderzoeken. Er zijn verschillende theorieën dat deze ziektegeassocieerde staat in het begin van de ziekte misschien zelfs nog kan helpen met het opruimen van cellen, maar dat dit later te veel wordt waardoor ook gezonde cellen doodgaan. We moeten nog definitief vaststellen hoe goed het is dat de cellen meer homeostatisch worden. Wat dat betreft moeten we nog voorzichtig zijn met onze conclusies.’

Figuur: Verhoging van microRNA-132 zorgt ervoor dat microglia van een geactiveerde ziektegeassocieerde staat naar een meer gebalanceerde homeostatische staat gaan. Wat dit precies betekent, dat zal vervolgonderzoek moeten uitwijzen.

‘Het belangrijkste wat we met deze studie laten zien is dat microRNA-132 ook in microglia echt een rol speelt en daarmee van invloed kan zijn op neuroinflammatie. De volgende stap is nu om te kijken in een alzheimermuismodel of we microRNA-132 kunnen verhogen in neuronen en microglia om te zien wat voor effect dat daadwerkelijk heeft. Hetzelfde geldt voor de cellijnen van mensen die we gebruiken. In dit onderzoek gebruikten wij alleen nog een gezonde controle cellijn, maar ook in alzheimer cellijnen gaan we opnieuw testen om te kijken wat voor effect we zien.’

Einddoel

‘Het uiteindelijke doel zou zijn om deze microRNA-132 omhoog te kunnen brengen in patiënten met alzheimer als therapeutische strategie. We gebruiken nu virussen in de alzheimermuizen die je intraveneus, ofwel in de aderen kan injecteren. Dit maakt het makkelijker om deze strategie uiteindelijk te kunnen vertalen naar de kliniek, we gebruiken namelijk een virus dat je in theorie ook kunt injecteren in een arm. Naast alzheimer zijn er ook andere neurodegeneratieve ziektes die een afname van dezelfde microRNA laten zien. Deze resultaten zijn daarmee mogelijk ook relevant voor andere ziektebeelden.’

Bron: iScience Cell Press