Hersenonderzoek met apen

Onderzoek op het Nederlands Herseninstituut

Op het Nederlands Herseninstituut onderzoeken we hoe de hersenen werken. Als we beter begrijpen hoe onze hersenen werken kunnen we betere behandelingen van patiënten met hersenziekten mogelijk maken. Vooral vanwege de grote gevolgen van hersenziekten voor patiënten en hun familie, maar ook wegens de enorme kosten gemoeid met hersenaandoeningen (ca. 20 miljard per jaar in Nederland en 800 miljard per jaar in de EU, zie Nature, 8 Okt 2011) heeft dit onderzoek een groot maatschappelijk belang. Onderzoek heeft veel kennis over de werking van de hersenen opgeleverd. Wat gebeurt er in ons hoofd als we nadenken, een lastige afweging maken, plotseling moeten reageren, of iets moeten onthouden? Kennis over de werking van de hersenen stelt ons in staat om hersenziekten beter te begrijpen. En met die kennis kunnen deze ziekten steeds beter worden behandeld.

Proefdieren

Een deel van het hersenonderzoek vindt plaats met mensen. Het is bijvoorbeeld mogelijk om van buitenaf de hersenactiviteit zichtbaar te maken met beeldvormende technieken zoals fMRI of EEG. Ook onderzoeken we de hersenen van overleden mensen die daar toestemming voor hebben gegeven, zowel van gezonde als mensen met hersenziekten(zie Alternatieven). Maar voor het oplossen van veel belangrijke vragen is onderzoek met mensen niet toereikend. Het is dan nodig om experimenten met dieren te doen. Dit is belangrijk als we willen begrijpen wat precies de activiteit van individuele zenuwcellen is of wat de rol is van chemische processen in een hersengebied. Veel van dit onderzoek doen we met muizen, vissen en ratten. Voor een klein aantal van onze experimenten moeten we gebruik maken van resusapen. Hier zijn verschillende redenen voor. Zo lijken de hersenen van deze apen in vorm en functie sterk op de hersenen van mensen en kunnen apen complexe taken leren die niet door muizen of ratten kunnen worden uitgevoerd.

Wettelijke kaders/Goedkeuring

Strenge voorwaarden

Experimenten met proefdieren worden niet zomaar gedaan en al helemaal niet als er apen bij betrokken zijn. In de eerste plaats is het alleen verantwoord om onderzoek met proefdieren te doen als de wetenschappelijke vraag die er mee beantwoord kan worden heel belangrijk is voor inzicht in hoe de hersenen werken of hoe hersenziekten ontstaan. In de tweede plaats is het alleen verantwoord om onderzoek met proefdieren te doen als er geen andere manieren zijn om de benodigde kennis te verkrijgen. In de derde plaats moet bij het plannen van een experiment met proefdieren altijd gezocht worden naar manieren om het aantal benodigde proefdieren zo laag mogelijk te houden. Tenslotte moet bij een experiment met proefdieren altijd geprobeerd worden het ongemak dat de proefdieren ondervinden in het experiment zo veel mogelijk te beperken. Deze werkwijze is in de wet vastgelegd als de drie V’s: Vervanging, Vermindering, en Verfijning (Wet op de Dierproeven, vastgesteld in januari 1977; laatst gewijzigd in december 2014).
In de praktijk betekent dit dat veel wetenschappelijke vragen eerst getest worden met behulp van computermodellen en/of gedragsexperimenten met mensen. Pas bij het bestuderen van de onderliggende biologische processen zal eventueel een dierproef overwogen worden (Vervanging). Experimenten met apen worden in de regel slechts gedaan met twee of drie dieren, het absolute minimum om betrouwbare resultaten te verkrijgen (Vermindering). Met moderne huisvesting, intensieve verzorging, en zorgvuldig uitgedachte proefopzetten doen we bovendien ons best om het leven van de dieren op het Herseninstituut zo aangenaam mogelijk te maken (Verfijning, zie ook Het leven van de apen).

Goedkeuring

Voordat een dierexperiment kan worden uitgevoerd moeten de plannen eerst voorgelegd worden aan een door de overheid aangewezen Dierexperimenten Commissie(DEC). Deze onafhankelijke commissie bestaat uit deskundigen op het gebied van dierproeven, ethiek, statistiek, en geeft verder advies over de bescherming en alternativen voor het gebruik van proefdieren. Zij maakt dezelvde ethische afweging die de onderzoeker ook al heeft gemaakt nog een keer en besluit of het wetenschappelijke en maatschappelijk belang van de voorgestelde proef wel opweegt tegen het ongemak voor de betrokken dieren (dit is in de Wet op de Dierproeven vastgelegd). Bovendien wordt getoetst of voldoende is onderzocht of het onderzoek niet met minder proefdieren gedaan zou kunnen worden en of voldoende geprobeerd is om het mogelijke ongemak van de proefdieren te beperken. Pas als er door de Dierexperimenten Commissie goedkeuring is gegeven mag het onderzoek van start gaan.
Het wetenschappelijk belang van het onderzoek binnen het Herseninstituut is gelegen in de cruciale bijdrage aan de kennis over de werking van zowel de gezonde als de zieke hersenen (Onze wetenschappelijke vragen). Deze kennis heeft een directe en indirecte invloed op therapieën voor hersenziektes.

De Koninklijke Nederlandse Akademie van Wetenschappen is van mening (zie advies-raport “Gebruik van niet-humane primaten als proefdier – nut en noodzaak?” uitgebracht in 2014) dat wetenschappelijk onderzoek met apen, mits goed onderbouwd wat betreft noodzaak en wetenschappelijke waarde en goed getoetst op beperking van zowel het aantal dieren als de hoeveelheid ongemak voor deze dieren, aanvaardbaar en vooralsnog onmisbaar is. Omdat de hersenen van apen wat betreft vorm en functie zo zeer op de hersenen van de mens lijken is het onderzoek met deze dieren nu en in de nabije toekomst nodig voor het verkrijgen van belangrijke kennis over de werking van de hersenen en over hersenziekten. Het is de meest effectieve en snelste manier om tot behandeling te komen van hersenziekten bij de mens die nu nog niet goed of helemaal niet behandelbaar zijn.

Hoe onderzoek met resusapen bijdraagt aan ons begrip van hersenfuncties en ziektes

Denkprocessen zoals aandacht, gevoelens en reacties komen tot stand door de wisselwerking tussen zenuwcellen in de hersenschors en andere hersengebieden. Onderzoek met resusapen is van groot belang om deze wisselwerkingen te begrijpen. Door dit onderzoek begrijpen we bijvoorbeeld hoe we informatie kortstondig opslaan in ons geheugen. Het heeft ook belangrijke inzichten verschaft in hoe we onze aandacht op iets kunnen richten en waarom we zaken waar we geen aandacht voor hebben minder goed waarnemen en onthouden. Belangrijke functies als aandacht en geheugen zijn verstoord bij aandoeningen zoals dementie, schizofrenie en ADHD. Met onderzoek bij resusapen is veel kennis opgedaan over hoe hersenen een beloning registreren en hoe een beslissing wordt genomen. Deze kennis is van groot belang voor inzicht in zeer veel voorkomende hersenziekten als depressie en verslaving. Door onderzoek bij resusapen hebben we verder geleerd hoe de hersenen verschillend omgaan met informatie die wel of niet in ons bewustzijn doordringt. Dit is heel belangrijk bij de behandeling van patiënten die in coma liggen. Voor alle bovengenoemde voorbeelden geldt dat dit onderzoek op hersencel niveau naar deze hogere cognitieve functies alleen mogelijk was met resusapen.

Onderzoek bij resusapen heeft de ontwikkeling mogelijk gemaakt van diepe hersenstimulatie als behandelmethode voor sommige hersenziekten. Vanuit een pacemaker wordt hierbij elektrische stroom naar een bepaalde kern in de hersenen gestuurd om ziekteverschijnselen, zoals het hevige trillen bij de ziekte van Parkinson, te verminderen. Deze behandeling is inmiddels al bij meer dan 100.000 patiënten toegepast. Andere medische toepassingen liggen in het verschiet. Zo heeft recent onderzoek met resusapen aangetoond dat het mogelijk is om een prothese zoals een kunstarm direct aan te sluiten op de hersenen. De resusaap in dat onderzoek kon deze prothese rechtstreeks aansturen met zijn hersenactiviteit. Dit biedt perspectief voor patiënten die door een verlamming, een ongeval, of een amputatie, een arm of been niet meer kunnen gebruiken.

Onze wetenschappelijke vragen

Waarneming en aandacht

Het onderzoek met resusapen in het Nederlands Herseninstituut richt zich op de wisselwerking tussen hersengebieden en op de rol van aandacht tijdens visuele waarneming. We willen beter begrijpen hoe verschillende hersengebieden onze aandacht sturen en hoe informatie kortstondig in het geheugen wordt opgeslagen. We toonden aan hoe aandacht helpt bij het begrijpen van de dingen die we zien. Dit leverde inzicht op in de verstoorde waarneming van patiënten met letsels in de visuele hersenschors, het deel van onze hersenen waarmee we zien.

Bewustzijn

Een belangrijke vondst was een verschil in informatieverwerking door de hersenen van beelden die bewust worden waargenomen en beelden die in het onderbewuste blijven steken. Deze kennis is van groot belang bij de behandeling van patiënten met letsel aan de hersenstam, waardoor ze op geen enkele prikkel meer kunnen reageren, maar die soms nog wel bij bewustzijn zijn.

Beloning

We onderzoeken hoe de hersenen reageren op beloning en wat voor effect beloning heeft op het nemen van beslissingen. Deze kennis is van belang als we willen begrijpen waarom sommige mensen bijvoorbeeld impulsiever zijn dan anderen en hoe mensen verslaafd raken.

Hersenstimulatie

Door onderzoek met bij resusapen is diepe hersenstimulatie mogelijk geworden. Vanuit een pacemaker wordt elektrische stroom naar een bepaalde hersenkern gestuurd om ziekteverschijnselen, zoals bij de ziekte van Parkinson, te verminderen. We willen de toepassingsmogelijkheden van diepe hersenstimulatie uitbreiden en onderzoeken wat deze stimulatie in de hersenen precies doet, wat de beste manier van stimuleren is, en welke delen van de hersenen het best gestimuleerd kunnen worden voor specifieke behandelingen. Zo kan deze behandelmethode verbeterd worden.

Visuele prothesen om blinden ziende te maken

 

 
We willen technologie ontwikkelen om een camera rechtstreeks te kunnen aansluiten op de visuele hersenschors van blinde patiënten met als doel hen weer te laten zien. De bedoeling is om de patronen die zichtbaar zijn in de buitenwereld op te leggen aan de visuele hersenschors. Dit is mogelijk door met behulp van elektrische microstimulatie van elektroden zenuwcellen in de visuele hersenschors te stimuleren. Eerder onderzoek toonde aan dat de stimulatie van een elektrode in de hersenschors van een blinde patiënt leidt tot een zichtbare waarneming van een beeldpunt door de patiënt. Het idee is dat het tegelijkertijd stimuleren van meerdere elektroden in de hersenschors zal leiden tot waarneming van meerdere punten waaruit een beeld zou moeten kunnen worden opgebouwd. Maar dit moet eerst nog wel goed getest worden voordat het in patienten kan worden toegepast. Levert elektrische micro-stimulatie van meerdere elektroden in de visuele hersenschors inderdaad een herkenbaar patroon op? We implanteren daarom in eerste instantie ongeveer 1000 elektroden in de visuele hersenschors van apen en stimuleren patronen van hersencellen in hun visuele hersenschors. De centrale vraag is of deze apen die patronen ook kunnen herkennen. Als we bijvoorbeeld alle hersencellen activeren die normaalgesproken zouden reageren op de letter “A”, ziet de aap dan ook daadwerkelijk een “A”? Deze kennis is van essentieel belang voor de ontwikkeling van de visuele prothese. Bovendien doen wij in dit project kennis op over de benodigde technologie om patronen van activiteit te kunnen opleggen aan de visuele hersenschors om uiteindelijk blinde patiënten weer te kunnen laten zien.”

Verzorging van de resusapen

We doen alle experimenten met proefdieren zeer zorgvuldig. Dit geldt in het bijzonder voor de experimenten met resusapen. De onderzoekers en dierverzorgers die omgaan met de resusapen zijn hiervoor getraind. Ook hebben we dierenartsen die zijn gespecialiseerd in apen zodat gezondheidsproblemen snel kunnen worden opgelost. De resusapen worden dagelijks getraind door de onderzoekers en dat lukt alleen als de dieren meewerken en goed gezond zijn. Een belangrijk onderdeel van de verzorging is dat de apen met elkaar kunnen communiceren. Hiervoor proberen we altijd een geschikt kooimaatje voor iedere aap te vinden. We letten dan op de persoonlijkheid en leeftijd van de aap en vragen soms ook advies aan externe deskundigen. Ook zorgen we voor een goede aansluiting op het natuurlijke gedrag van de apen door bijvoorbeeld lekkernijen zoals rozijnen en pinda’s te verstoppen in speeltjes zodat ze zich niet zullen vervelen en een groot deel van de dag bezig kunnen zijn. Een goede verzorging van de apen is in ieders belang.

Hersenonderzoek met apen in Europa

Van alle dieren die worden gebruikt voor onderzoek vormen resusapen een zeer klein deel (<1%). Resusapen worden alleen gebruikt in belangrijke onderzoeksvragen die niet op andere wijze kunnen worden uitgevoerd. In 2009 stelde een commissie (SCHER) in opdracht van Europese Parlement vast dat voor een aantal belangrijke gezondheidsproblemen, waaronder hersenziekten, onderzoek met apen nodig is. Het rapport van deze commissie is te downloaden via deze link. Het Europese Parlement heeft in de nieuwe EU richtlijn over het gebruik van proefdieren aangegeven dat onderzoek met apen alleen toelaatbaar is voor fundamenteel onderzoek over de werking van de hersenen en onderzoek om nieuwe kennis over de werking van de hersenen te kunnen toepassen, bijvoorbeeld voor de behandeling van hersenziekten. Wij onderhouden contacten met andere onderzoeksgroepen binnen en buiten Europa die onderzoek met resusapen doen zodat dezelfde experimenten niet onnodig op verschillende plaatsen tegelijkertijd worden uitgevoerd.

Alternatieven

Daar waar mogelijk maken we gebruik van alternatieven voor proefdieronderzoek.We testen de prestatie van proefpersonen en hun reactietijden om de grenzen van de menselijke waarneming en de snelheid van psychologische processen in kaart te brengen. Deze benadering geeft indirect inzicht in de onderliggende hersenprocessen. We verrichten metingen met beeldvormende technieken bij proefpersonen zoals MRI scans. Deze technieken leveren belangrijke informatie op doordat ze de globale activiteit van bepaalde hersengebieden kunnen laten zien. Ook gebruiken we EEG of MEG bij proefpersonen om de (zeer zwakke) elektrische velden en magneetvelden die ontstaan bij activiteit in de hersenen te meten. Beide benaderingen geven echter geen inzicht in de activiteit van specifieke zenuwcellen en hun individuele functie. In een samenwerking met enkele neurochirurgen maken we registraties van hersencellen bij patiënten die als onderdeel van hun behandeling tegen epilepsie tijdelijk elektroden in de hersenen krijgen. De plaats van deze elektroden wordt door de behandelend neuroloog en de neurochirurg bepaald. We maken computermodellen over de hersenen met de kennis die we uit onderzoek aan resusapen en mensen verkregen hebben. Deze modellen geven ook inzicht in de hersenprocessen die we nog onvoldoende begrijpen en waarvoor verder onderzoek noodzakelijk is. Het Nederlands Herseninstituut heeft een apen-hersenbank. Dit is een grote verzameling waarin hersenweefsel wordt opgeslagen van allerlei apensoorten die op natuurlijke wijze zijn gestorven, meestal in dierentuinen. Dit weefsel staat ter beschikking van onderzoekers over de hele wereld. Soms kan een experiment met een andere diersoort onderzoek met resusapen vervangen. Zo doen we onderzoek bij muizen als de benodigde gedragstaken zo eenvoudig zijn dat we een muis kunnen leren deze uit te voeren.